Игра жизни

В последнее время Эйген опубликовал «трилогию», посвященную дальнейшему развитию теории и называемую «Гиперцикл. Принцип естественной самоорганизации» [12, 13]. Публикация эта завершена лишь недавно. В двух обширных сообщениях описаны интересные результаты. Приводим их краткое содержание,

1. Мишенью отбора и эволюции является квазивид, представленный распределением генотипическп родственных ренлицируемых единиц. В центре этого распределения находится копия (или вырожденный набор копий), отвечающая фенотипу с максимальной селективной ценностью.

2. Содержание информации в этой главной копии, выраженное числом символов (нуклеотидов), приходящимся на реплицируемую единицу, ограничено. Превышение этого порога содержания информации приведет к катастрофе, т. е. к распаду информации вследствие постоянного накопления ошибок.

3. Для достижения устойчивого количества информации, отвечающего нескольким тысячам нуклеотидов, необходима высокоразвитая система ферментативной репликации. Нескольких тысяч нуклеотидов достаточно для кодирования нескольких молекул белков, как о том свидетельствуют современные РНК-фаги. Физические свойства, присущие нуклеиновым кислотам, допускают воспроизводимое накопление информации порядка не бтэлее, чем 50—100 нуклеотидов.

4. Для характеристики особого класса саморепли-цируемых реакционных сетей, гиперциклов, применимы топологические методы. Свойства гиперциклов оказываются достаточными для устойчивой интеграции информации, содержащейся во многих самор ей лпгги ру-емых единицах. 

5. Эти свойства гиперциклов состоят в следующем: а) гиперцикл обеспечивает устойчивое и контролируемое сосуществование всех видов, соединенных циклическими связями; б) гиперцикл допускает когерентный рост всех его членов; в) гиперцикл конкурирует с любой отдельной ренликативной единицей, не принадлежащей к циклу, независимо от того, является ли эта единица самостоятельной или частью другого гиперцикла или даже связанной с данным циклом «паразитной» связью; г) гиперцикл может увеличиваться или уменьшаться, если эти изменения дают селекционные преимущества; д) гиперциклы нелегко связываются в сети более высокого порядка.

6. Внутренние связи и кооперативные свойства гиперцикла могут развиваться для оптимального функционирования. «Фенотипические» преимущества, т. е. те вариации, которые дают прямые преимущества мутанту, немедленно стабилизируются. С другой стороны, «генотипические» 1 преимущества требуют пространственного разделения для конкретной фиксации.

7. Отбор гиперцикла есть необратимое событие. В любой обычной дарвиновской системе мутанты, имеющие селективные преимущества, могут легко размножаться и стабилизироваться. Их рост независим от размера популяции. Для гиперциклов селективные преимущества всегда являются функциями численности популяции вследствие принципиально нелинейных свойств гиперциклов. Поэтому гиперцикл, однажды возникший, не может быть легко заменен новой системой, так как новый вид всегда возникает в форме одной или немногих копий.

Таким образом, гиперциклы, введенные в теории Эйгена и описанные также и в данной книге, образуют особый класс самоорганизующихся химических цепей. Эйген указывает, что такой тип функциональной организации может быть широко распространен и, возможно, играет роль в нейронных сетях или в социальных системах. С другой стороны, Эйген подчеркивает, что не следует фетишизировать гиперцикл. Он мог исчезнуть в ходе эволюции после того, как ферментативные системы с высокой точностью репродукции смогли индивидуализировать интегральную систему в форме живой клетки.

В обширной трилогии «Гиперцикл» проводится подробный математический анализ проблемы, на котором мы не можем здесь останавливаться.

В последней статье трилогии [13] модель гиперцикла применима уже к конкретному рассмотрению реалистического гиперцикла, фигурировавшего в добио-логической и биологической эволюции. В этой содержательной работе Эйген и Шустер приходят к выводам о природе перехода от неяшвой к живой системе.

1. Появление макромолекул диктуется их структурной устойчивостью и содержанием мономеров. На ранней стадии наличествовали неопределенные белковопо-добные цепи и немногие РНК-подобные полимеры, способные к репликации.

2. Состав первых полинуклеотидов диктовался концентрациями мономеров. Репродукция последовательностей зависит от точности копирования, которая выше у ГЦ-последовательностей. Репродуцируемые последовательности образовывали распределение квазивидов.

3. Возникали адапторы аминокислот. Первые аминокислоты связывались с аданторами в соответствии со своими концентрациями. Продукты трансляции состояли главным образом из Гли и Ала.

4. Становились доминирующими те продукты трансляции, которые катализировали репликацию собственных матричных РНК. Процесс триггерно усиливался некоторыми неинструктированными белками среды.

5. Мутанты доминирующих м-РНК интегрировались в цикл репродукции, если это давало преимущество. Строилась гиперциклическая организация, основанная на примитивном генетическом коде.

6. Эта организация развивалась далее, используя благоприятные фенотипические изменения. Для благоприятного отбора соответствующих генотипов оказалось необходимым пространственное разделение.

Таким образом, речь идет о живой развивающейся теории, само возникновение которой означает создание новой незаменимой информации.

Текст снабжен немногими примечаниями редактора. Что касается более подробных сведений о нуклеиновых кислотах и белках, то читатель найдет их в ряде книг [6, 10, 14, 15].

М. Волькенштейн

«Однако что же мы назовем простою игрою теперь, когда мы знаем, что из всех состояний человека именно игра и только игра делает его совершенным и сразу раскрывает его двойственную природу?»

Фридрих Шиллер. Письма об эстетическом воспитании человека. Письмо 15.— Собрание сочинений.— М.: Гос. изд. худ. лит., 1957, т. 6.

1. Нуклеиновые кислоты — это линейные ценные молекулы. Каждая субъединнца (отдельный нуклео-тид) представляет собой букву генетического алфавита. Этот алфавит состоит только из четырех букв, которые принято обозначать первыми буквами соответствующих химических названии

А, У (соответственно Т)*), Г, Ц.

Триплет, составленный из этих букв (например АУГ), является кодовым словом (кодоном) для элемента молекулы белка, т. е. для буквы белкового алфавита.

2.  Белки — это тоже цепные молекулы. Их субъедн-ницами являются аминокислотные остатки, соединенные друг с другом пептидными связями. В природных белках встречается около 20 различных аминокислот.

*) Элемент У в рибонуклеиновых кислотах (РНК) соответствует элементу Т в дезокснрибоиуклешговых кислотах (ДНК). Для переноса информации, т. е. для взаимодействия с элементом А, это различие не играет большой роли [4].

Это означает, что белковый алфавит содержит примерно двадцать различных букв — примерно столько же, сколько наш язык. Система соответствий «кодон — аминокислота», т.. е. генетический код, является однозначной и универсальной: животные, растения и люди пользуются одной и той же схемой. Этот код, однако, «вырожден»: каждой аминокислоте, за немногими исключениями, соответствуют два, три, четыре или даже шесть кодонов. Это необходимо для того, чтобы перевод некоторой последовательности нуклеотидов, где могут встретиться все 4 3 = 64 различных кодона, в последовательность аминокислот ‘ имел однозначный смысл. В природе передача информации происходит лишь в направлении от нуклеиновой кислоты к белку, но между различными типами нуклеиновых кислот (ДНК, РНК) информация может передаваться в обоих направлениях.

3. Полипептидпая цепь молекулы белка определенным образом свернута в пространстве. Поэтому элементы из любых положений в последовательности могут в каком-то месте контактировать друг с другом. Таким образом возникает активный центр, т. е. группировка аминокислот, которые кооперативно выполняют свою функцию: например, специфичное узнавание и связывание субстрата, перенос протонов или — при помощи координационно связанного иона металла — обмен электронов и т. д. Оптимальные расстояния в активном центре поддерживаются определенной пространственной укладкой тех участков последовательности, которые располагаются между действующими группами. Это определяет минимальную длину полипептидной цепи, которая для хорошо адаптированного белка с четырьмя — пятью действующими группами составляет примерно сотню аминокислотных остатков. Так используется полное информационное содержание полипептидной цепи, т. е. окончательно оптимизированный эволюционный продукт представляет собой избранную, единственную в своем роде последовательность. Сверх того, посредством изменений в укладке, обусловленных тем, что по ходу реакции возникают новые специфичные взаимодействия, каталитическая активность может регулироваться, иногда даже нацело выключаться или включаться. Итак, белки можно сравнить со сложными, регулируемыми машинами. Действительно, они

контролируют все химические превращения в клетке, т. е. все ее функционирование. Однако принцип строения, которым определяются эти достижения белков, совершенно не приспособлен для самовоспроизведения.

4. В отличие от белков нуклеиновые кислоты имеют сравнительно простое пространственное строение. Их

Рис. 1. Комплементарность оснований создается специфичными водородными связями — с одной стороны, между аденином (А) и ураци-лом (У) или тимином (Т) и, с другой стороны, между гуанином (Г) и цитозином (Ц). В результате образуются геометрически почти идентичные пары оснований.

Рис. 2. В молекуле нуклеиновой кислоты отдельные элементы (нуклео-тиды) соединены друг с другом в линейную последовательность. Каждое основание прикрепляется к остатку сахара (к рибозе или к де-зоксирибозе), который, в свою очередь, висит на фосфатной группе. В остове полннуклеотидной цепи остатки сахара и фосфата непрерывно чередуются»

структурный мотнв определяется простым принципом — попарными взаимодействиями звеньев нуклеиновой кислоты, а именно

Элементы А и У(Т)’, а также Г и Ц называются комплементарными друг другу. Предпочтительные взаимодействия приводят к тому, что молекулярная цепь свертывается таким образом, что комплементарные нуклеотиды оказываются спаренными и располагаются друг против друга (рис. 1—3).

Однако особенно стабильной должна быть двухцё-почеяная структура, состоящая из двух отдельных,

Рис. 3. Две цепи могут соединяться в двухнитовую структуру, скрепленную комплементарными взаимодействиями. Спираль ДНК [5] — э-ш винтообразно скрученная двухцепочечная структура, имеющая очень большую стабильность. Молекулы РНК в большинстве случаев одно-цепочечны, однако в них тоже имеются спиральные двухцепочечные участки, образующиеся в результате свертывания цепи. В качестве примера изображена двумерная укладка цепи тирозиновой т-РНК — структура «клеверного листа». В действительности эта молекула не плоская — она имеет определенную трехмерную структуру. Рентгенострук-турный анализ показал, что фенилаланиновая т-РНК имеет вид слегка изогнутой буквы Т {Rich et al.— Science, 1973, v, 179, p, 285),

полностью комплементарных друг к другу цепей. Примером такой структуры является двойная спираль ДНК по Уотсону и Крику [5]. Узнавание комплексен-

тарных элементов является простым основным принципом воспроизведения нуклеиновых кислот. Нуклеиновые кислоты могут служить поэтому в качестве универсальных накопителей информации, в противоположность белкам. Любая последовательность имеет неотъемлемую способность инструктировать построенпе своей копии. Процесс копирования — как и при фотографической репродукции — проходит через промежуточную стадию негатива. Точность копирования ограничена. Она определяется разностями энергий взаимодействия для комплементарных и некомплементарных пар. Точность распознавания может быть значительно повышена с помощью специальных копирующих машин — т. е. опять-таки с помощью специально адаптированных белковых структур. На высших ступенях эволюции вероятность ошибки при воспроизведении становится значительно меньше, чем Ю -9 . По сравнению с этим простое комплементарное взаимодействие в отсутствие копирующих ферментов дало бы вероятность ошибки от 1 до 10%.

5. Бесклеточная система, содержащая существенные компоненты — белки и нуклеиновые кислоты — и снабженная необходимым высокоэнергетическим строительным материалом, может репродуцировать свои составные части in vitro. Она проявляет все существенные функции живой клетки, но не является индивидуальным живым существом и не развивается как таковое [6].

Логическое построенпе этой молекулярной схемы биологической переработки информации в сжатом виде представлено на рис. 1 — 7 (рис. 4—6 иллюстрируют принцип строения белков. На модели рис. 6 показаны лишь пространственные положения аминокислотных остовов и расположения боковых цепей (R*)- по ~ мощью рентгеноструктурного анализа можно определить положение каждого отдельного атома в этой ог ромной молекуле с точностью до 2 А). Многие детали — как пространственные структуры, так и динамические взаимосвязи — в настоящее время уже известны.

Насколько проста эта грандиозная концепция природы, настолько сложны ее проявления и многообразны те индивидуальные структуры, в которых она реализуется. Это неиссякающий источник информации для неограниченной эволюции: от анаэробной бакте-

рии, через дышащую эукариотическую клетку, ассимилирующую растительную клетку, через дифференцированные и, наконец, управляемые центральной нервной системой организмы к «осознающему себя» человеку,— отсюда эволюция может идти вперед уже на новой основе, управляемая разумом, и этой эволюции нигде не предвидится конца.

С биологической сложностью и, вместе с ней, с индивидуальной неповторимостью структур мы сталкиваемся уже на уровне макромолекул, что является непосредственным следствием именно той концепции, которая была описана выше. В специальной главе мы обсудим, что нуяшо понимать под информацией. Здесь же мы даем лишь некоторые примеры сложности и уникальности.

Цитохром с, транспортирующий электроны,— одна из самых маленьких белковых молекул, встречающихся

Рис. 4. Две аминокислоты соединяются в дипептид, отщепляя при этом молекулу воды. Индивидуальность аминокислотных блоков, выражающаяся в различиях боковых цепей R, и R 2 , остается при этом неизменной.

в природе. Его молекулярный вес равняется примерно 13 000, а полипептидная цепь состоит примерно из ста аминокислотных остатков.

Сколько различных последовательностей аминокислот могут иметь белковые молекулы такой длины? Этот вопрос напоминает старинную детскую песенку «Сколько звездочек на небе…?» Это «ужасно большое число» легко вычислить. Для каждого из ста положений в полипептидной цепи имеется двадцать возможностей. Итак, ответ гласит:

20- 20- 20… = 20 шо « 10 130 .

Единица со ста тридцатью нулями!

Для реализации всех этих возможностей потребовалось бы в невообразимое число раз больше вещества,

Рис. 5, Многократное повторение процесса, изображенного на рис. 4, приводит к образованию линейной полпнептидяой цепи (первичная структура белка). В качестве примера дана последовательность цито-

хрома с.

Сокращенные обозначения аминокислотных блоков;
Ала — ала нин,	Лей	— лейцин.
Apr — аргинин,"	Лиз	— лизин.
Асн — аспарагин,	Мет	— метпоннн,
Асп — аспарагиновая кислота,	Пяо	— пролин,
Вал — валин.	Сер	— серия,
Гис — гистидпн.	Тир	— тирозин.
Гли — глицин,	Тре	— треонин, — триптофан.
Глу — глутаминовая кислота,	Топ
Глн — глутамик,	Фен	— фенилаланин.
Иле — изолейцин,

Кружками с различной штриховкой обозначены четыре группы боковых цепей: I — положительно заряженные, II — отрицательно заряженные, III — полярные и амбивалентные, IV -— неполярные (гидрофобные). (Эта классификация не вполне свободна от произвола. Заряды кислотных и основных групп относятся к рН 7. К категории незаряженных, но полярных относятся аминокислоты с кислотными и основными функциональными группами. Большие участки боковых частей таких остатков могут иметь преимущественно гидрофобный характер. Глицин (R — Н) также относится к этой группе, потому что его поведение в основном определяется полярной пептидной связью.)

Рис. б. Линейная полипептидная цепь пространственно свернута. Различают вторичную и третичную структуру. Вторичная структура возникает в результате образования мостиков водородных связей между группами —СО—• и —NH—. Особенно часто образуется «складчатая структура» (два антипараллельных участка полипептидной цепи связываются между собой мостиками ■—СО .. . NH—), и а-спираль (полипептидная цепь скручивается в спираль вследствие замыкания водородных связей между группами —СО—. и группами —NH—, удаленными от соответствующих групп —СО— на четыре аминокислотных остатка). В цитохроме участки цепи 1 — 12 я 89 — 101 имеют спиральную структуру. Еще важнее пространственная, или третичная, структура, которая определяется взаимодействиями между боковыми цепями и создает активный центр. В активном центре цитохрома с находится комплекс железа с порфирином, который играет роль донора (Fe^+) или акцептора (Ре^+) электронов. Вследствие строго определенной укладки по-липептидпой цепи активный центр абсолютно специфичен по отношению к субстрату. Эффективность железного комплекса поддерживается боковыми цепями аминокислот. Изменение пространственной структуры, привело бы к резкому изменению каталитической активности.

чем можно найти на всем «небесном своде». Все вещество во Вселенной, по оценкам физиков, эквивалентно «только» 10 78 атомам водорода. Для сравнения: масса Земли соответствует 10 51 атомам водорода. За

Рис. 7. Упрощенная схема цикла воспроизведения нуклеиновых кислот и биосинтеза белков. Ферменты, которые служат для репликации генетических сообщений (ДНК-полимеразы), для их транскрипции (ДНК-завасимые РНК-полимеразы) и трансляции (белки рибосом), а также для активации различных аминокислот (аминоацилсинтетазы), довольно хорошо изучены. Полная схема с обратными связями включает и другие белковые факторы регуляции и контроля.

этим сравнением с «астрономическими масштаоамиа скрывается некая цель. Мы хотим показать, что при таком расхождении в порядках величин (10 130 , 10 78 ,

20

10 5? ) не имеет смысла уходить во Вселенную, чтобы реализовать концепцию, для которой «нет места» на |3емле.

I При таком соотношении чисел в принципе мало что изменится, если мы введем з рассмотрение временную координату. Возраст Вселенной или, точнее, возраст такого состояния Вселенной, в котором могут разыгрываться реакции органической химии, составляет «только» 10 17 секунд. Даже с помощью хорошо адаптированного ферментативного аппарата для разрыва цли для образования одной пептидной связи потребуется время порядка 10~ 3 —10~ 2 с. Если для решения задачи использовать все время существования Вселенной, то и в этом случае можно было бы испробовать лишь ничтожно малую долю из 10 130 возможных последовательностей.

В этом числовом примере для наглядности мы взяли только одну, да и то маленькую молекулу белка. Молекула ДНК, в которой записана вся генетическая информация клетки кишечной бактерии, состоит из 4*Ю 6 элементов. Последовательность такого числа букв соответствует книге объемом в 1500 мелко набранных страниц. Число альтернативных последовательностей составляет здесь примерно Ю 1 000 000 .

Конечно, именно в связи с этим возникает вопрос об уникальности подобных последовательностей и соответствующих структур. Что такое «уникальный»? Если это свойство означает «единственный в своем роде» не только в смысле неповторимости выбора, но и в смысле функционирования, то его следует отоя^дествить со свойством быть оптимальным, т. е. наилучшим.